Una conformación es un ordenamiento espacial de átomos que depende de la rotación de uno o varios enlaces. La conformación de una molécula, como la de una proteína, puede cambiar sin que los enlaces covalentes se rompan, mientras que las diversas configuraciones de una molécula sólo se pueden cambiar si se rompen y vuelven a unir enlaces covalentes. (Recuérdese que las formas L y D de los aminoácidos representan configuraciones diferentes). Ya que cada residuo de aminoácido tiene varias conformaciones posibles y dado que hay numerosos residuos en una proteína, cada proteína ofrece una cantidad astronómica de configuraciones potenciales. No obstante, bajo condiciones fisiológicas, cada proteína se dobla en una sola forma estable, que se llama su conformación nativa. Hay varios factores que restringen la rotación respecto a los enlaces covalentes en una cadena polipeptídica, en su conformación nativa. Incluyen la presencia de puentes de hidrógeno y otras interacciones libres entre residuos de aminoácidos. La función biológica de una proteína depende por completo de su conformación nativa.
Las proteínas tienen diversas formas. Muchas son macromoléculas aproximadamente esféricas, hidrosolubles y compactas cuyas cadenas polipeptídicas están dobladas de manera apretada. Esas proteínas globulares tienen un interior hidrofóbico y una superficie hidrofílica, en forma característica. Poseen penetraciones o fisuras que reconocen en forma específica a otros compuestos y se unen a ellos en forma transitoria.
También los polipéptidos pueden ser partes de grandes estructuras subcelulares o extracelulares, como ribosomas, flagelos y cilios, músculos y cromatina. Las proteínas fibrosas son una clase particular de proteínas estructurales que proporcionan soporte mecánico a las células u organismos.
Niveles de estructuras de las Proteínas
La estructura secundaria se refiere a las regularidades en las conformaciones locales mantenidas por puentes de hidrógeno entre los hidrógenos de amida y los oxígenos de carbonilo en la columna vertebral del péptido. Las estructuras secundarias principales son las hélices ay las hebras b (incluyendo las láminas a). Se acostumbra representar las regiones helicoidales a con dibujos que muestran las estructuras de proteínas plegadas; las hebras b se representan con flechas anchas
que apuntan desde la dirección N-terminal hacia la C-terminal. La estructura terciaria describe la cadena polipeptídica totalmente plegada y compactada. Muchos polipéptidos plegados consisten en varias unidades distintas unidas por un tramo corto de residuos de aminoácidos, como se ve en la figura 4.1c; a dichas unidades se les conoce como dominios.Las estructuras terciarias se estabilizan por las interacciones de cadenas laterales de aminoácidos en regiones no vecinas de la cadena polipeptídica. La formación de la estructura terciaria acerca partes lejanas de las estructuras primaria y secundaria. Algunas proteínas poseen estructura cuaternaria, que implica la asociación de dos o más cadenas polipeptídica en una multisubunidad, o proteína oligomérica u oligómera. Las cadenas polipeptídicas de una proteína oligómera pueden ser idénticas o distintas.
La Hélice alfa
La conformación helicoidal a fue propuesta por Linus Pauling y Robert Corey en 1950. Tuvieron en cuenta las dimensiones de los grupos peptídicos, las posibles restricciones estéricas y las oportunidades de estabilización por formación de puentes de hidrógeno. Su modelo explicó la principal repetición observada en la estructura de la c-queratina, una proteína fibrosa. Sucede que esta repetición de 0.50 a 0.55 nm es el paso (la distancia axial por cada vuelta) de la hélice a. Max Perutz agregó otros apoyos a la estructura al observar una unidad repetitiva secundaria de 0.15 nm en la figura de difracción de rayos X de la queratina a. Esta repetición de 0.15 nm corresponde a la elevación o subida de la hélice a(la distancia que cada residuo en la hélice avanza a lo largo de su eje). Perutz también demostró que la hélice a estaba presente en la hemoglobina y con ello confirmó que esta conformación existe en proteínas globulares más complejas.
Hebras y Láminas Beta
La otra estructura secundaria común se llama estructura b, una clase que incluye a hebras by láminas b. Las hebras B son partes de la cadena polipeptídica que se encuentran casi totalmente extendidas. Cada residuo en una hebra b ocupa de 0.32 a 0.34 nm de la longitud total, en contraste con la espiral compacta de una hélice a, donde cada residuo corresponde a 0.15 nm de la longitud general. Cuando se ordenan varias hebras b lado a lado forman láminas B, estructura que propusieron originalmente Pauling y Corey cuando desarrollaban el modelo teórico de la hélice a.
Desnaturalización y Renaturalización de Proteínas
Los cambios en el ambiente o los tratamientos químicos pueden alterar la conformación
nativa de una proteína con la pérdida concomitante de su actividad biológica. Esa alteración se llama desnaturalización. La cantidad de energía necesaria para causar la desnaturalización es pequeña, con frecuencia, quizá la equivalente a la que se necesita para alterar tres o cuatro puentes de hidrógeno. Algunas proteínas pueden desdoblarse por completo cuando están desnaturalizadas y forman una hélice aleatoria (una cadena fluctuante que se considera totalmente desordenada); no obstante, la mayor parte de las proteínas desnaturalizadas conserva una estructura interna considerable. A veces es posible encontrar condiciones bajo las cuales las proteínas desnaturalizadas pueden renaturalizarse, o volverse a plegar, en forma espontánea después de haber estado desnaturalizadas.
Fármacos y unión a Proteína Plasmática
La eficacia de un fármaco puede ser afectada por el grado de unión a las proteínas dentro del plasma sanguíneo. La mínima parte unida de un fármaco puede atravesar de manera eficiente las membranas celulares o difundirse. Las proteínas comunes a las cuales se une un fármaco son la albúmina serosa humana, las lipoproteínas, glicoproteínasα, ß‚ y a las γ globulinas.
Un fármaco en la sangre existe en dos formas ligado o suelto. Dependiendo de la afinidad específica del medicamento con el plasma, una proporción del mismo puede unirse a las proteínas del plasma y el resto quedar libre, si la interacción molecular proteínica es reversible, entonces existirá un equilibrio químico entre los estados libre y ligado, tal:
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- Proteína + fármaco ⇌ Complejo Fàrmaco-Proteína
Notablemente, es la fracción libre la que exhibe los efectos farmacológicos. Es también la proporción libre la que puede ser metabolizada o excretada. Por ejemplo la fracción límite del anticoagulante warfarina es un 97%. Esto significa que la cantidad de Warfarina en la sangre un 97% está unida a las proteínas del plasma. El remanente 3% es la cantidad activa y que puede ser excretada.
La unión proteínica puede influir en la vida media de eliminación en el cuerpo. La proporción ligada puede actuar como un depósito o reserva del fármaco que es liberado lentamente como proporción libre. Mientras que la parte libre es metabolizada o excretada del cuerpo, la proporción ligada será liberada a fin de mantener el equilibrio.
Dado que la albúmina es ligeramente básica, los fármacos ácidos o neutrales se unirán primariamente a ella. Si la albúmina se satura , entonces los fármacos se unirán a las lipoproteínas. Los fármacos de perfil básico se unirán a la ácida alfa-1 glicoproteína ácida. Esto es relevante ya que diversas condiciones médicas pueden afectar los niveles de albumina, alfa-1 glicoproteína ácida y lipoproteínas.
